Thuis
Contacten

    Hoofdpagina


Begrippenlijst erfelijkheidsleer hoofdstuk 1: chromosomen nucleus: celkern Gen

Dovnload 144.57 Kb.

Begrippenlijst erfelijkheidsleer hoofdstuk 1: chromosomen nucleus: celkern Gen



Pagina1/3
Datum01.07.2017
Grootte144.57 Kb.

Dovnload 144.57 Kb.
  1   2   3

BEGRIPPENLIJST ERFELIJKHEIDSLEER

HOOFDSTUK 1: CHROMOSOMEN

Nucleus: celkern

Gen: stukje DNA dat code bevat voor productie van een eiwit

Chromosoom: gelegen in celkern, bevat erfelijk materiaal

Cytogenetica: studie van de chromosomen

Karyotype: chromosomenkaart

Ideogram: schematische voorstelling van karyotype

Genoom: genenbestand van een organisme (geheel van erfelijke info in een cel)

  • Autosomen: alles behalve de geslachtschromosomen

  • Gonosomen: geslachtschromosomen (X, Y)

Homologe chromosomen: een paar identische chromosomen

Zusterchromatiden: de twee beentjes in een chromosoom

Somatische cellen: alle cellen zonder de geslachtscellen (46 chromosomen of diploid of 2n)

Geslachtscellen: eicel en zaadcel (23 chromosomen of haploid of n)

ISCN: (International System for Human Cytogenetic Nomenclature): universele naamgeving

Celcyclus: elke proliferende somatische cel doorloopt een celcyclus (Mitotische fase, G1, S-fase, G2)

  • Interfase: de cel is in rust, er is geen deling: G1 + S-fase + G2

  • Chromatine: bij de cel in rust is het erfelijk materiaal in de kern amorf en spreekt men eerder over chromatine dan over chromosomen.

  • Chromosomen: bij de mitose: condensatie van erfelijk materiaal -> chromosomen

Mitose: somatische celdeling (vermenigvuldigingsdeling): 1 diploide dochtercel  2 diploide dochtercellen

Meiose: geslachtsdeling (reductiedeling): 1 diploide cel  4 haploide gameten (geslachtscellen)

Kinetochoor: eiwitcomplex thv centromeren dat vasthechtingsplaats vormt voor spoeldraden (ovale structuren)

Centromeer: knikking tussen korte en lange arm van een chromosoom

Centrosoom: 2 centriolen en microtubili (kleine celorganellen van waaruit spoelfiguur zal gevormd worden)

Ovulatie (eisprong): follikel die openbarst na het voltooien van de eerste meiotische deling (in follikel in eierstok)

HOOFDSTUK 2: CHROMOSOMALE AANDOENINGEN

CA: Congenitale Afwijking: vanaf de geboorte aanwezig

MR: Mental Retardation: mentale achterstand

Triple test: enzymatische activiteit in het bloed van de moeder meten: moeten een bepaalde waarde hebben (bij verhoogde waarden: hoger risico)

  • AFP: Alfa Foeto Protein

  • HCG: Humaan Choriongonadotrofine

Numerieke chromosoomafwijkingen: afwijking in het aantal chromosomen

  • Euploid: een exact veelvoud van het haploid chromosomenaantal 23 (bv 46 = diploid = 2n)



  • Aneuploid: elk ander aantal chromosomen (verlies/winst van chromosomen) : meest voorkomend

  • Trisomie : 3 exemplaren v/e bepaald chromosoom

(trisomie 21 = Down syndroom)

  • Monosomie: 1 exemplaar v/e bepaald chromosoom

(meestal dodelijk, behalve monosomie van het X-chromosoom bij Turner syndroom)

  • Tetrasomie: 4 exemplaren v/e bepaald chromosoom



  • Polyploidie: voorbeelden van euploïde chromosoomaantallen

  • Triploidie: 1 volledige extra set aan chromosomen (3n): 46 + 23 = 69

  • Tetraploidie: 2 volledige extra sets aan chromosomen (4n): 46 + 23 + 23 = 92

Mosaïcisme: het voorkomen, bij eenzelfde individu, van 2 of meer genetisch verschillende cellijnen afkomstig van éénzelfde zygote (kan het gevolg zijn van non-disjunctie tijdens mitose of van anafase lag)

Structurele chromosoomafwijkingen: afwijking in de structuur

Gebalanceerd: geen netto winst of verlies van chromosoommateriaal. Een gebalanceerde afwijking is niet geassocieerd met fenotypishce afwijkingen omdat al het chromosoommateriaal aanwezig is, zelfs waneer het op een andere wijze is geordend.

Ongebalanceerd: verlies of winst van chromosoommateriaal

Deletie (ongebalanceerd): verlies van een chromosomaal fragment. De drager van een deletie is monosoom voor dat deel van het genoom.

  • Terminale deletie: verlies gedeelte chromosoom op uiteinde

  • Interstitiële deletie: verlies van gedeelte: op gelijk welke plaats op het chromosoom

Haploïnsufficiëntie: klinisch gevolg van deletie: het onvermogen van één enkele kopij om de functie uit te oefenen die normaal gerealiseerd wordt door twee koppijen.

Duplicatie (ongebalanceerd): verdubbeling (de winst) van een chromosomaal fragment. De drager is trisomisch voor dat deel van het genoom.

Isochromosoom: door breuk thv centromeer, leidt tot 2 korte of 2 lange armen: i(p) en i(q), is metacentrisch

Insertie: integratie van een chromosoomsegment van het ene chromosoom in een ander chromossom. Dragers van inserties hebben 50% kans op abnormale nakomelingen.

Inversie: 2 breukpunten op eenzelfde chromosoom: inversie van het chromosoomfragment tussen de breekpunten (omdraaien)

  • Paracentrische inversie: centromeer is niet betrokken (beide breukpunten op dezelfde arm)

  • Pericentrische inversie: centromeer is betrokken (een breukpunt op elke arm, ligging van centromeer verandert soms)

Reciproke translocatie: breuk op niet homologe chromosomen met reciproke uitwisseling vd afgebroken chromosoomfragmenten

Robertsoniaanse translocatie: translocaties tussen 2 acrocentrische chromosomen met fusie nabij centromeer (p-armen gaan verloren)

HOOFDSTUK 3: CHROMOSOMENONDERZOEK

Karyotype: chromosomenkaart: chromosomen uit een cel halen en ordenen. Het onderzoekt het aantal en de structuur van de chromosomen

  • Heparine = anti-stolvloeistof



  • PHA = PhytoHemAgglutinine (ter stimulatie van de celdeling)



  • Colchicine (om celdeling te stoppen in metafase): inhibeert de vorming van microtubili (spoelfiguur) in de metafase van de mitose



  • KCl = kaliumchloride (hypotone zoutoplossing): om de cellen open te breken (lysis van de cel) zodat de chromosomen vrijkomen

1 Morgan: lengte chromosoom waarbinnen gemiddeld 1 recombinatie (CO) plaatsvindt per meiose

1 cM: gen afstand waarbinnen in 1% van de gevallen 1 recombinatie plaatsvindt per meiose



FISH: fluorescentie in situ hybridisatie

  • 1-kleur fish: werken met 1 probe in 1 kleur

  • 2-kleur fish: werken met 2 probes in 2 kleuren



  • Multikleur-fish: hierbij worden verschillende probes gebruikt en wordt elk chromosoom in een andere kleur weergegeven. Zo kunnen structurele afwijkingen (bv translocaties) gemakkelijk aangetoond worden.



  • Fiber fish: chromosomen worden gelyseerd op het preparaat en dan wordt het DNA uitgerokken op het preparaat. Na FISH zal de probe hybridiseren op het DNA in een parelsnoervormig patroon. Deze techniek wordt vaak gebruikt voor het localiseren van welbepaalde genen.



  • Probe: complementair DNA fragment

CGH: Comparative Genomic Hybridization (vergelijkende genoom hybridisatie)

Dit is een techniek die gebruikt wordt om het verschil in hoeveelheid van een bepaald DNA fragment tussen twee DNA stalen te meten. Het totale DNA (23 chromosomen paren) van het ene staal (van een normale cel) wordt gemerkt met een rode fluorescente stof en het DNA van het andere staal (bv patiëntenstaal) wordt gemerkt met een groene fluorescente stof. Deze twee DNAstalen worden vervolgens gebruikt als probe voor FISH-analyse en in gelijke hoeveelheid toegevoegd aan preparaten met normale metafase chromosomen.



  • Indien het DNA van een bepaalde regio van een chromosoom in gelijke hoeveelheid aanwezig is in beide stalen, zal de ratio groene:rode kleurstof gelijk zijn aan 1:1 en is overal dezelfde kleur aanwezig



  • Wnr het DNA van het patiëntenstaal te veel of te weinig materiaal bevat van een deel of een volledig chromosoom, zal de ratio rood:groen verschuiven en zal er dus een overwegend groene of rode kleur ontstaan.



  • CGH wordt vaak toegepast voor kankeronderzoek omdat tumorweefsel vaak duplicaties of deleties vertoont.

HOOFDSTUK 4: HET MENSELIJKE GENOOM EN ONZE GENEN

Genoom: beschrijft de combinatie van alle erfelijke factoren, legt het genotype vast voor alle eigenschappen (haarkleur, kleur ogen,...)

Diploïd genoom: de celkern van een humane somatische cel bevat 23 paar chromosomen

Genen: DNA-segmenten die genetische informatie dragen, erfelijke factoren (~22 000)

  • Exonen: coderende stukken DNA (~paragrafen)

  • Intronen: niet-coderende stukken (~advertenties)

DNA: deoxyribonucleïnezuur: deoxyribonucleotiden met de basen A, C,G ,T

RNA: ribonucleïnezuur: ribonucleotiden met de basen A, C, G, U

Nucleïnezuur: een polymeer van nucleotiden. Nucleïnezuren zijn de grootste moleculen die aangetroffen worden in levende cellen. Het zijn complexe macromoleculen waarin een groot aantal bouwstenen (nucleotiden) aan elkaat geschakeld zijn.

Nucleotide: opgebouwd uit 3 onderling covalent gebonden moleculen

  • Pentose of suiker (deoxyribose)

  • N-bevattende basen (N=stikstof)

  • Pyrimidines: cytosine (C), thymine (T), uracil (U)

  • Purines: adenine (A), guanine (G)



  • Fosfaatgroep (fosforzuurmolecule)

Basen: de basen behoren tot twee groepen: de pyrimidinebasen en de purinebasen

Pentosen: Er komen slechts 2 pentosen voor in de nucleotiden: deoxyribose (DNA) en ribose (RNA)

Nucleoside: pentose + base

Nucleotide: nucleoside(=pentose + base) + fosforzuurrest

Basecomplementariteit: Telkens staat een pruinebase tegenover een pyrimidinebase gericht.

  • Deze basen zijn onderling coplementair

  • A paart met T

  • G paart met C



  • A-T: 2 bruggen

  • G-C: 3 bruggen

Dubbele helix: Bij de vorming van DNA worden de nucleotiden draadvormig aan elkaar geregen om een soort ketting (polymeer) te vormen. De stikstofhoudende bases van de twee kettingen (A, T, C, G) liggen aan de binnenkant tegen elkaar. De suikers en fosforzuurverbindingen zijn aan de buitenkant gelegen. Op chemisch niveau: 3’-begin en 5’-einde. Hierdoor krijgt het polymeer een richting die van belang is om te begrijpen hoe erfelijke info precies wordt afgelezen. De twee kettingen zijn anti-parallel: de ene loopt in de 5’->3’ richting, de ander in de 3’->5’ richting. Beide spiralen worden samengehouden door de vorming van waterstofbruggen tussen de N-bevattende basen. (A-T: 2 bruggen, G-C: 3 bruggen)

Chromosoom: gecondenseerd chromatine: een sterk opgewonden dubbelstrengige DNA-molecule rond een eiwittencomplex.

Histonen: basische eiwitten (H2A, H2B, H3 en H4)

Niet-histonen: zure eiwitten

Octameer: twee koppijen van elk van de 4 histonen (octa=8). Het DNA windt zich op rond deze histon-octameren. Per octameer (eiwitkern) zijn er 2 DNA-windingen (~140bp) en tussen 2 opeenvolgende histon-DNA complexen is er een interval van ~20-60bp.

Nucleosoom: een complex bestaande uit de histonkern, DNA rond histon en DNA-interval (omvat dus ~200bp)

Nucleosoomvezel: opeenvolging van nucleosomen, kan vergeleken worden met parelsnoer.

Chromatinevezel: de nucleosoomvezel die zich verder oprolt in een helixvormige structuur. Elke winding van de chromatinevezel telt ongeveer 6 nucleosomen (reductie tot 1/5 van de lengte). De chromatinevezel vormt verder lussen door zich vast te hechten (ongeveer om de 100kb = 1000bp) aan een centrale steiger of scaffold.

Scaffold: ‘ruggengraat’: opgebouwd uit zure non-histon eiwitten die een affiniteit vertonen voor AT-rijke DNA sequenties.

Metafasechromosoom: maximale condensatie: DNA-streng is gereduceerd tot naar ongeveer 1/50 000 van zijn oorspronkelijke lengte.

Centrale dogma van de moleculaire biologie: Flow van informatie:

  • DNA dirigeert de synthese en sequentie van RNA

  • RNA dirigieert de synthese en sequentie v/d polypeptiden en eiwitten betrokken in synthese van DNA en RNA

Transcriptie Translatie

DNA mRNA eiwit

Replicatie

DNA-replicatie: fase waarin DNA verdubbeld wordt: wanneer cellen delen krijgen beide dochtercellen een foutloze kopie (op een paar mutaties na). Tijdens S-fase van iedere celcyclus wordt een exacte kopij gemaakt van het DNA dat in ieder chromosoom aanwezig is. Het complementair zijn vd ketens is essentieel voor de DNA-replicatie.

De DNA-replicatie is semi-conservatief (=van elke oude keten wordt een nieuwe gemaakt die complementair is aan de oude)



  • Despiraliseren/uiteenwijken van beide strengten thv bepaalde sequenties (ORI=origin of replication)



  • DNA-helicase: zorgt voor ontwinding: doorbreken van de waterstofbruggen en hydrofobe interacties



  • ORI (origin of replication): vorm van een vork: tanden=ketens= templates voor de synthese van de dochterketens: zodra 2 aangrenzende vorken elkaar ontmoeten fuseren de nieuw gevormde DNA moleculen.



  • RNA-primer: gemaakt door het enzym primase, hecht zich op DNA-streng



  • DNA-polymerase: zorgt voor aanmaak complementaire streng



  • Leading strand: replicatie verloopt continu: DNA polymerase leest de keten af in 3’  5’ richting en maakt de complementaire streng die van 5’  3’ loopt



  • Lagging strand: replicatie verloopt niet continu, maar in kleine stukjes of Okazaki fragmenten gesynthetiseerd. De streng in 5’  3’ richting wordt in kleine stukjes ook in kleine stukjes in de 3’  5’ richting afgelezen omdat telkens maar een klein stukje van de dubbele DNA-streng wordt ‘opengeritst’.

 streng wordt in Okazaki fragmenten in de 3’  5’ richting afgelezen (telkens maar een klein stukje openritsen van de dubbele DNA-steng) De stukjes zijn ongeveer 100-200 nucleotiden lang. Na ongeveer 100-200 nucleotiden hecht zich opnieuw een RNA-primer aan de oude DNA-streng en wordt een nieuw stukje gesynthetiseerd.

  • Okazaki-fragment = de primer en het daarbij behorende stukje DNA wordt een

DNA ligase: verbindt de Okazaki fragmenten (‘lijm’)

Compartementalisatie: het DNA is gescheiden van het cytoplasma door het kernmembraan (DNA omvat genetische info, wordt gebundeld in de chromosomen gelegen in de celkern, eiwitsynthese adhv info gecodeerd in DNA gebeurt in het cytoplasma). .

Door deze compartementalisatie gebeurt de transfer van info vd celkern naar he cytoplasma via een complex mechanisme. De moleculaire link tussen deze twee types van info (DNA code van de genen / Aminozuur sequentie van de eiwitten) is RNA.

RNA: ribonucleïnezuur

  • heeft dezelfde structuur als DNA behalve dat elke nucleotide in RNA een ribose-suiker (ipv deoxyribose) heeft en dat de pyrimidinebase Thymine (T) vervangen wordt door Uracil (U).

  • RNA komt in de meeste organismen voor als een enkelstrengige molecule (DNA is dubbelstrengig)

Transcriptie Translatie

DNA mRNA eiwit

Replicatie



Transcriptie:synthese van RNA uitgaande van de DNA template

mRNA: messenger RNA: het RNA die de erfelijke info overbrengt van de celkern nr het cytoplasma. Het is een complementaire kopie van het coderende DNA.

rRNA: ribosomaal RNA

tRNA: transfer RNA: moleculaire link tussen de base sequentie van het mRNA en de AZ sequentie van het eiwit

Gen: sequentie van chromosomaal DNA dat nodig is voor de aanmaak van een functioneel product: een eiwit (polypeptide) of een functionele RNA molecule

Transcriptie

  • Promoter: regio die specifieke DNA sequenties bevat verantwoordelijk voor regulatie/initiatie van transcriptie: de TATA box (TATAAA) op positie -25-30; de CCAAT box op positie -80; GC box (GGGCGG ) op positie -100 à 150.

  • Weefselspecifieke genen:TATA box en CCAAT box

  • Housekeeping genen (expressie in bijna alle weefsels):GC box



  • Enhancers:andere DNA sequenties: stimuleren ook de transcriptie en liggen vaak enkele kb van het gen. Kunnen zowel 5’ als 3’ van de startplaats gelegen zijn.



  • Cis-acting elementen: Al deze DNA sequenties die belangrijk zijn voor de regulatie en/of initiatie van de transcriptie. Ze liggen op hetzelfde chromosoom.



  • Transcriptiefactoren (TF) : eiwitten die interageren met deze specifieke regulatorische sequenties.



  • De TF zijn trans-acting elementen (gelegen op een ander chromosoom dan het gen dat ze reguleren)



  • De binding van RNA-polymerase II kan bij eukarytoren slechts plaatsvinden nadat bepaalde proteïnen (transcriptiefactoren) zich vastgehecht hebben op de promoter en het RNA-polymerase.



  • De ‘coderende’ of ‘sense’ streng: de niet overgeschreven 5’3’ streng: de polariteit en basesequentie van de RNA streng stem hiermee sterk overeen





  • Pre-mRNA: de RNA-molecule bekomen na transcriptie: bevat nog zowel intronen als extronen

Postranscriptionele modificaties van mRNA: stappen die noodzakelijk zijn om het primaire RNA transcript om te vormen naar matuur mRNA. Deze stappen gebeuren niet helemaal sequentieel maar gaan continu door.

  • RNA splicing



  • Intronen uit het primaire RNA transcript verwijderen (door enzymen endonucleasen) en de exonen aan elkaar koppelen (door enzymen ligasen), met vorming van het mature RNA.

  • Het vereist de herkenning vd nucleotide sequenties aan de uiteinden van de overgeschreven exonen en intronen. De meeste intronen starten met GT en eindigen op AG.



  • 5’ capping



  • Kort na de initiatie vd synthese van primaire RNA transcripten

  • Het blokkeren van 5’ uiteinde (kop) van het primaire DNA door het toevoegen van 7-methylguanosine aan de eerste nucleotide dmv een speciale phosphodiëster aan de eerste nucleotide.



  • 3’ polyadenylatie

  • Na de cleavage: het toevoegen van aan lange sequentie adenines aan het 3’ uiteinde

De 5’capping en 3’polyadenylatie beschermen de uiteinden van de RNA transcripten tegen cellulaire exonucleases (afbraak enzymen) en zorgen voor een correcte functionering van de RNA transcripten.

Translatie: de RNA sequentie van het mRNA wordt vervolgens vertaald naar de aminozuursequentie van het betrokken eiwit. Dit proces vindt plaats op de ribosomen. De translatie start met de binding van de kleine subunit van het ribosoom aan het 5’ (de ca) van het mRNA. De kleine subeenheid gaat vanaf het 5’ uiteinde op zoek naar het eerste AUG-codon of startcodon, waarmee het leesraam wordt vastgelegd.

  • Codon: set van 3 basen

  • Initiatorcodon (methionine): AUG

  • Stopcodons: UGA; UAA; UAG



  • Anticodon: specifieke zijde op elke tRNA molecule: codon welke complementair is aan een specifiek codon op het mRNA.

  • Reading frame: leesraam

  • Polysoom: een cluster van ribosomen gebonden op een mRNA-molecule

Posttransitionele modificaties van het eiwit

  • Vorming v/e driedimensionele structuur

  • Associatie met andere polypeptideketens

  • Toevoegen van suikers (chemisch gemodificeerd)

  • Klieving v/h eiwit (afsplitsen v specifieke aminoterminale sequenties)

DNA  transcriptie  primaire RNA transcript  capping, polyadenylatie, splicing  mRNA  translatie  eiwit  posttranslationele modificaties

Single copy DNA (3/4): uniek: nucleotidesequentie komt slechts 1 maal of enkele keren voor in haploïde genoom

Repetitief DNA (1/4 – 1/2): nucleotidesequentie komt honderden-miljoenen keren voor in haploïde genoom

  • Pseudogenen: DNA sequenties die sterk lijken op gekende genen, maar zonder functie (mss ooit actief, maar door mutaties inactief geworden)



  • Tandem repeats (geclusterd op 1 plaats): series van in tandem georganiseerde short repeats

  • Satellieten (centromerisch heterechromatine)

  • Minisatellieten: telomerisch DNA, hypervariabel, gebruikt voor DNA fingerprinting

  • Microsatellieten: di-, tri-, tetranucleotide repeats



  • Interspersed (verspreid tussen single copy sequenties)

  • Short interspersed nuclear repeats (SINEs: 300bp) bv ALU repeats

  • Long interspersed nuclear repeats (LINEs: tot 6kb) bv L1 elementen

HOOFDSTUK 5: DEEL 1: MUTATIES

Mutatie: een verandering in een DNA sequentie

Germinale of constitutionele mutatie: de mutatie komt voor in alle lichaamscellen, inclusief de germinale cellen (gameten). Deze mutatie kan doorgegeven worden naar een volgende generatie.

Somatische mutatie: de mutatie komt enkel voor in somatische lichaamscellen. Deze mutatie is post-zygotisch ontstaan en kan niet doorgegeven worden naar een volgende generatie.

Polymorfisme: Wanneer variatie in genetische informatie niet geassocieerd is met een fenotype, blijft onopgemerkt.

Causale/ziekteveroorzakende/pathogene mutatie: Wanneer een variant leidt tot een fenotype of een erfelijke ziekte

Classificatie van mutaties



  1. Genoom mutaties

Verandering van het aantal intacte chromosomen in een cel (door chromosoom missegregatie tijdens meiose of mitose), aneuploidie

  1. Chromosoom mutaties

Verandering van de structuur van de individuele chromosomen (“chromosome rearrangement”) bv translocatie, duplicatie, deletie, inversie

  1. Puntmutaties of genmutaties

Veranderingen in de DNA sequentie van een gen, gaande van één enkele nucleotide tot duizenden bp, echter steeds te klein om te zien met hoog resolutie cytogenetisch onderzoek. Over deze mutaties gaat het in H5.

Substitutie: de vervanging van één nucleotide door een ander nucleotide

  • Transitie: verandering van een purine (Pu) naar een Pu, of van een pyrimidine (Py) naar een Py

  • Transversie: verandering van een Pu naar een Py, of van een Py naar een Pu

Substituties kunnen ingedeeld worden in categorieën afhankelijk van hun effect op eiwitniveau

  • Missense mutatie (niet-synoniem)

Verandering van 1 AZ (aminozuursubstitutie)

Speciale locatie: stopcodon verandert in coderend codon: abnormaal verlengd eiwit



  • Nonsense mutatie

Coderend codon verandert in 1 van de stopcodons (UAA, UAG, UGA)  prematuur getrunceerd eiwit

  • Mutante mRNAs waarin een prematuur stopcodon voorkomt, zijn onstabiel en worden gedegradeerd door de cel, dmv een mechanisme “nonsense-mediated decay” of NMD van mRNA



  • Silentieuze of synonieme verandering

Wanneer er geen aminozuurverandering optreedt (omdat verschillende codons kunnen voor hetzelfde AZ coderen)

Splice site mutatie: wanneer mutatie in splice donor of acceptor leidt tot aberrante RNA splicing.

  • Het mature mRNA zou alleen moeten bestaan uit exonen, maar dit vereist een normale RNA splicing of uitsplitsing van intronen uit de RNA precursor.



  • Splice donor: 5’ splice site met voornaamste consensus sequentie “GT”

  • Splice acceptor: 3’ splice site met voornaamste consensus sequentie “AG”

  • Intron-exon boorden of ‘boundaries: donor, acceptor, aangrenzende exonsequentie of dieperliggende intronsequentie



  • Normal splicing

  • Exon skipping: exon erbij wordt ook uitgesplitst

  • Intron retentie: intron wordt behouden

  • Activatie van een cryptische splice site gelegen upstream of downstream van de wild type splice site: lijkt sterk op normal splicing, maar klein stukje van intron blijft behouden

Deleties/inserties: verlies of aanwinst van één of meer nucleotiden

Duplicatie: speciale vorm van insertie: wanneer een DNA fragment verdubbeld wordt

In frame mutatie: Indien de deletie of insertie een veelvoud is van 3 nucleotiden. Bij deze mutaties is het leesraam (ORF, open reading frame) niet verstoord. Daarom zijn ze niet noodzakelijk pathogeen.

  • Vb van goed gekende, pathogene, in frame mutatie: mutatie F508del: deletie van 1 AZ op positie 508 van het CFTR eiwit

Frameshift: verschuiving in het leesraam: treedt op wanneer de deletie of insertie geen veelvoud is van 3 nucleotiden

Tandem repeats: naast elkaar

Triplet repeats: herhalingen van 3 nucleotiden: bv (CAG)n, (CGG)n, (CTG)n, (GAA)n. Deze repeats worden gekenmert dor hun variabele lengte.

Dynamische mutatie: kunnen zich instabiel gedragen tijdens de meiose. In een normaal individu zijn deze triplet repeats vrij kort (bv 20 à 30 repeats). Tijdens de meiose kunnen deze repeats expanderen en aanleiding geven tot een grotere repeat in een volgende generatie. Afhankelijk van de locatie in het genoom kan dit leiden tot een fenotype (ziekte).

  • Een fenotype veroorzakt door een triplet repeat expansie (TRE) in opeenvolgende generaties, wordt gekenmerkt door het fenomeen van anticipatie, waarbij de aanvangsleeftijd (‘age of onset’) vd aandoening daalt en de ernst van de aandoening stijgt in opeenvolgende generaties.

  • Bv: in stambomen waarin het Fragiele X syndroom of de ziekte van Steinert segregeert.

Stabiele mutatie: gedraagt zich stabiel

Loss of function mutaties: veroorzaken een vermindering in de hoeveelheid of de functionele activiteit van een eiwit (genproduct is verminderd, afwezig of niet-functioneel).

  • Bv: inactiverende mutaties in het CFTR-gen (mucoviscidose)

  • Bv: premature stopcodon mutaties in collagen eiwitten (Osteogenesis Imperfecta Type I)

Gain of function mutaties: leiden tot toename van de normale eiwitfunctie

  • Toename in het aantal kopieën van een gen door trisomie (bv Down syndroom) of genduplicatie (bv Charcot-Marie-Tooth)

  • Mutaties die leiden tot een intrinsieke verhoging vd normale eiwitactiviteit (bv FGFR3 in achondroplasie)



  • Mutaties die leiden tot het verwerven van een nieuwe eigenschap voor het gen (bv Sickle cell anemie)

  • Mutaties die geassocieerd zijn met een foutieve expressie in tijd of ruimte: frequent mechanisme in kanker (oncogenen)

Haploinsufficiëntie: wanneer verlies van 50% van het eiwit niet meer voldoende is voor normale functie en leidt tot ziekte

Dominant negatief effect: verlies van normale eiwitfunctie + antagonisme van mutant genproduct met normale genproduct (bij heterozygoten).

Pleotropisme/allelisme: de verschillende allelen van een gen leiden tot verschillende fenotypes

HOOFDSTUK 5: DEEL 2: MONOGENETISCHE AANDOENINGEN EN MENDELIAANSE OVERERVING

Monogenetische aandoening: ontstaat door mutatie in één enkel. Deze aandoeningen kennen een Mendeliaans overervingspatroon

Mendeliaanse overervingspatronen

  • Autosomaal dominant

  • Autosomaal recessief

  • X-gebonden recessief

  • X-gebonden dominant

Fenotype: de uiterlijke kenmerken, het ziektebeeld, de uitwendige verschijnselen als resultaat van de interactie tussen het genotype en de omgeving

Genotype: genetische constitutie van een organisme

Locus:fysische plaats op een chromosoom. Op een locus bevindt zich een bepaalde sequentie of gen. Een locus draagt een specifiek allel van dit gen.

Allel: voor elk gen op een autosoom (niet-geslachtschromosoom) heeft elk individu 2 exemplaren of allelen. De 2 allelen van een gen zijn gelegen op elk van de beide homologe chromosomen. Voor een bepaalde genlocus, heeft elk individu 2 allelen: deze 2 allelen vormen het genotype voor een bepaalde genlocus in een individu

Homozygoot: beide allelen van een gen zijn identiek (homoloog chromosomenkoppel met 2 dezelfde allelen)

Heterozygoot: de 2 allelen van een gen zijn verschillend (homoloog chromosomenkoppel met 2 verschillende allelen)

Wild-type allel: normaal allel

Mutant allel: allel met mutatie (fout)

Compound heterozygoot: twee verschillende allelen op de twee kopijen van een bepaalde genlocus (2 verschillende kopijen van het mutant allel). Op beide allelen is er dus een mutatie, maar een verschillende.

Hemizygoot: gen dat enkelvoudig aanwezig is

  • Een jongen is hemizygoot voor genen op het X-chromosoom die niet op het Y-chromosoom voorkomen.

  • Een man is dus monosomisch voor een bepaald deel van het chromosoom

Lyon-hypothese: de hypothese van Mary Lyon van 1961: lyonisatie betekent dat in iedere cel met 2 X-chromosomen slechts één X-chromosoom genetisch actief is en het andere X-chromosoom inactief. Het inactieve X-chromosoom blijft meedoen aan het proces van replicatie. Tijdens de interfase (de fase tussen de celdelingen) is het inactieve X-chromosoom zichtbaar als het lichaampje van Barr. De inactivatie is irreversibel en ka dus niet meer ongedaan gemaakt worden.
  1   2   3


Dovnload 144.57 Kb.